编者按：5月14日，“第四届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”的首场会议于线上全网直播，来自全国肝病领域20余位大咖共话慢乙肝临床治愈热点问题。

　　近年来，国内外乙肝新药的研究越来越多，大家对治愈新药的期待更加强烈。那么，“乙肝新药真的可以治愈乙肝吗？”，上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任谢青教授做了“从在研新药看未来慢乙肝临床治愈方案”的精彩报告，总结了实现乙肝完全治愈的两个策略，并系统盘点了目前乙肝新药的研究进展，提出未来慢乙肝临床治愈方案可能需要靶向HBV生命周期的药物和靶向宿主免疫调节药物的联合使用，靠单一药物很难实现，联合治疗将是必要策略，期待慢乙肝全面临床治愈时代的到来！

　　一、 乙肝完全治愈的实现策略

　　乙肝完全治愈的实现策略主要有两大类，一是在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝，即清除cccDNA或永久沉默cccDNA转录；二是通过清除受感染肝细胞治愈乙肝，即是通过机体免疫功能的调节，让免疫细胞活化，然后安全清除HBV感染细胞。

　　二、 临床治愈是理想的治疗目标

　　目前，通过核苷类药物（NA）的治疗HBV DNA控制是非常容易做到的，是基本的治疗目标。但目前对于慢乙肝的治疗目标还是希望能达到治愈，这个治愈则分为两类，一是完全治愈，即HBsAg检测不到，HBV DNA清除，包括cccDNA和整合HBV DNA，现在来看是不太可行的治疗目标；二是功能性治愈（或临床治愈），即有限疗程治疗后HBsAg消失，伴/不伴血清学转换，血清中HBV DNA检测不到，肝组织炎症和纤维化减轻，随着时间的推移可降低肝癌发生风险，目前这个目标是可行的，通过现有抗病毒治疗药物的优化策略可以使一部分人达到临床治愈。

　　目前，通过基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗策略可将核苷经治优势患者的临床治愈率提升至30%以上，非活动性HBsAg携带者的临床治愈率可提升至50%以上，特殊人群如儿童慢乙肝和乙肝产妇的临床治愈率可达40%以上。对于初治患者、免疫耐受期患者和灰区人群的临床治愈均在进一步的探索研究中。

　　三、 全球乙肝新药研究进展

　　大家可能还不太满足现有的治疗现状，大家都在期待全球乙肝新药的研发，这些新药能否治愈乙肝？进展程度如何？什么时候能上市？谢青教授为大家系统介绍了全球乙肝新药进展。

　　乙肝新药的靶点和策略主要为两方面：1. 靶向HBV生命周期的新策略：包括直接靶向cccDNA的cccDNA抑制剂以及间接靶向cccDNA的进入抑制剂、衣壳抑制剂、siRNA、反义RNA、HBsAg抑制剂等；2. 靶向宿主免疫系统的新策略：包括治疗性疫苗、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、先天免疫激活剂、凋亡诱导剂、HBV特异性免疫重建等。

　　谢青教授根据不同的靶向机制分类介绍了一些较受关注的新药进展：

　　1 进入抑制剂：干扰HBV进入肝细胞

　　● Hepcludex（Myrcludex B，II期）

　　Hepcludex是比较早进入I期和II期临床的乙肝新药，主要机制是与HBV竞争性结合NTCP，防止HBV感染肝细胞以及干扰病毒转录过程，防止新的HBV产生。II期的MYR203研究显示Hepcludex 2mg联合PEG IFNα 180μg治疗HBV/HDV共感染患者48周的HBsAg清除率为20%（3/15），HBsAg清除或下降＞1 log10 IU/mL的比例为46.7%（7/15）。

　　2 衣壳抑制剂：干扰病毒衣壳的正确组装

　　● 王氏壮骨伸筋胶囊的功效 Morphothiadin（GLS4，IIIa期）

　　GLS4是全球首个进入III期临床的核衣壳抑制剂，IIIa期研究的目的是评估GLS/利托那韦（RTV）RTV联合NA治疗慢乙肝患者的有效性，但主要疗效指标为完成治疗时的HBV DNA抑制情况。其IIb期的临床主要针对HBeAg阳性慢乙肝患者，共纳入250例患者，分为2组（初治患者组、核苷经治组），每组患者按4:1随机接受 GLS4/RTV（TID）联合ETV治疗96周或ETV单药治疗96周。24周时初治组和经治组的HBsAg下降幅度分别为0.69 log10 IU/mL和0.1 log10 IU/mL。

　　另外衣壳抑制剂QL-007对于初治和经治患者的HBsAg下降的抑制作用也均较弱。

　　3 siRNAs：干扰和破坏病毒RNA

　　● VIR-2218（II期）

　　全球II期临床研究纳入NA治疗获得病毒学抑制的HBeAg阳性或阴性慢乙肝患者，共纳入24例受试者，每个队列包含4例或8例，按照3:1接受VIR-2218或安慰剂对照，接受第1天和第29天的两次治疗，所有患者随访12周，有HBsAg明显下降的额外随访32周。研究结果发现HBsAg呈剂量依赖性下降，HBeAg阳性和阴性患者接受200mg VIR-2218的HBsAg下降最大平均值分别为1.57 log10 IU/mL和1.65 log10 IU/mL，但随访过程中HBsAg有回升趋势，需进一步关注。

　　在APASL2022会议上报道了VIR-2218的中国II期临床研究结果，入组的也是NA经治的慢乙肝患者，共21例患者按照4:1的比例随机接受每4周1次VIR-2218（50mg或100mg）或安慰剂，共两剂。研究结果发现接受VIR-2218 100mg的受试者中75%（6/8）的患者在第16周达到HBsAg下降＞1 log10 IU/mL，但后期随访过程中仍然有回升趋势。

　　目前，VIR-2218也正在积极开展与PEG 王氏伸筋壮骨胶囊店铺 IFNα的联合治疗研究，从II期临床试验结果来看，VIR-2218与PEG IFNα同时启动可以导致HBsAg的最大降幅，在12周达到约2 log10 IU/mL，24周时达到2.55 log10 IU/mL，比单药队列多约0.6 log10 IU/mL。

　　● JNJ-3989（II期）

　　JNJ-3989联合NA治疗慢乙肝患者的研究中发现治疗过程中有比较明显的HBsAg下降，但在停药随访过程中也出现了回升趋势。因此在后面的多中心、双盲、随机对照的REEF-1研究（IIb期）中，探索了JNJ-3989与衣壳抑制剂JNJ-6379及NA联合治疗慢乙肝患者的疗效情况，但研究结果发现JNJ-3989 200mg联合NA组达到主要疗效指标的比例最高，获得HBsAg < 10 IU/mL的比例也最高（33%），HBsAg平均下降2.58 log10 IU/mL，但HBsAg清除率小于3%。由于JNJ-3989联合JNJ-6379疗效不及JNJ-3989，因此已停止对JNJ-6379的进一步开发，将探索JNJ-3989与其他药物的联合治疗策略。

　　● AB-729（II期）

　　AB-729的Ib期临床研究AB-729-001纳入获得病毒学抑制的或初治的慢乙肝患者，获得病毒学抑制的采用AB-729不同剂量不同给药间隔时间单药治疗，初治HBV DNA阳性患者则联合TDF治疗，用药24周，停药后随访至48周。研究结果发现，48周时，74%的患者达到HBsAg < 100 IU/mL，下降幅度约2.0 log10 IU/mL，各组之间相似，但20周后HBsAg水平趋于平稳。目前，AB-729已经推进II期研究，并计划开展多项联合治疗研究。目前齐鲁制药引进了AB-729的大中华区权益。

　　4 HBsAg抑制剂：干扰HBsAg的产生或分泌

　　● REP2139/REP2165（II期）

　　REP 401（II期）研究中，40例初治HBeAg阴性慢乙肝患者经过TDF治疗24周后随机1:1分至试验组（REP2139 / REP2165联合PEG 王氏伸筋壮骨胶原 IFNα和TDF治疗48周）或对照组（PEG IFNα联合TDF治疗24周后，加上REP2139/REP2165治疗48周）。治疗结束时，两组的HBsAg清除率均较高，分别为65%和55%。

　　REP 301和REP301-LTF研究（II期）则是评估REP2139-Ca联合PEG IFNα治疗HBV/HDV合并感染者的疗效。研究结果发现乙肝的功能性治愈率达到45%（5/11），长期随访的持久临床治愈率达到80%。

　　● 反义RNA——Bepirovirsen（GSK 3228836, IIb期）

　　目前，Bepirovirsen的II期临床试验的结果已经发表在Nature Medicine杂志上，该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验，旨在评估其治疗初治和NA经治获得病毒学抑制的慢乙肝患者的疗效和安全性。研究纳入31例受试者，其中初治患者24例（分3个队列），经治患者7例（1个队列），各组按照3:1接受Bepirovirsen和安慰剂治疗。患者接受第1,4,8,11,15,22天的6次用药治疗，随后进行26周的随访。研究结果发现，对于初治患者，300mg组第29天HBsAg平均下降1.56 log10 IU/mL，有6例（50%）获得HBsAg下降≥ 1.0 log10 IU/mL，2例获得HBsAg清除。对于经治患者中，29天时HBsAg平均下降1.99 log10 IU/mL，4例完成300mg 治疗的患者中有3例HBsAg下降≥ 3 log10 IU/mL，其中2例获得HBsAg清除。

　　6 治疗性疫苗：诱导特异性免疫应答

　　● VBI-2601（BRII-179，II期）

　　VBI-2601的Ib/IIa期研究纳入NA经治获得病毒学抑制的非肝硬化慢乙肝患者，分为5个队列，一组为NA对照，两组为BRII-179不同剂量单药，两组为BRII-179不同剂量联合IFNα。研究发现所有BRII-179的队列中均有> 30%的患者经BRII-179诱导产生了抗-HBs，仅在接受BRII-179与IFNα联合治疗的患者中观察到中度的抗-PreS1或抗-PreS2应答。在4剂BRII-179治疗后未观察到HBsAg的降低或仅有极王氏伸筋壮骨胶囊官网少的降低，目前BRII-179已开始了多项联合治疗研究探索。

　　7 先天免疫防御途径及宿主作用途径

　　● TLR-8激动剂——GS-9688（ II期）

　　GS-9688的一项多中心、双盲的II期临床研究纳入67例HBeAg阳性或HBeAg阴性的慢乙肝患者，分为3组，分别接受TAF联合安慰剂治疗、GS-9688 1.5mg联合TAF治疗和GS-9688 3mg联合TAF治疗24周，然后3组均TAF再单药治疗24周，主要疗效指标为24周的安全性及HBsAg下降>1 log10 IU/mL，研究结果发现无患者达到主要疗效终点，48周时，GS-9688治疗组中仅有4例（7.4%）出现HBsAg下降≥ 0.5 log10 IU/mL。目前，GS-9688正探索其他联合治疗策略。

　　8 单克隆抗体及免疫检查点抑制剂

　　● 单克隆抗体——VIR-3434（I期）

　　VIR-3434的I期临床研究VIR-3434-1002的研究结果发现，在健康受试者中，单剂量高达3000mg的VIR-3434具有良好的耐受性。对于治疗获得病毒学抑制且HBsAg < 3000 IU/mL的患者，大多数患者（10/16）在7天内HBsAg下降≥ 1 log10 IU/mL，单次小剂量的VIR-3434可导致HBsAg的迅速下降，18mg组的HBsAg下降幅度最大。但8天后HBsAg水平开始陆续回升，因此目前VIR-3434与VIR-2218开展联合治疗II期临床研究。

　　● 免疫检查点抑制剂——ASC22 （IIb期）

　　ASC22的IIb期研究是一项随机、单盲、多中心研究，中期研究结果显示，24周时，有7例患者（7/33, 21%）HBsAg降低 ≥ 0.5 log10 IU/mL，有3例患者（3/33, 9%）出现HBsAg清除。

　　9 其 他

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　　● FXR激动剂——EYP001（II期）

　　EYP001的II期临床研究为联合PEG IFNα及ETV的多中心、随机、开放研究，入组初治慢乙肝患者（HBeAg阳性和HBeAg阴性），分为二联治疗（200 mg EYP001 qd + PEG IFNα qw）和三联治疗（200 mg EYP001 qd + PEG IFNα qw + 0.5mg ETV qd），治疗16周后ETV维持24周。研究结果发现，10例HBeAg阴性患者HBsAg均有显著下降0.9 log10 IU/mL，二联比三联的作用更加显著。HBeAg阳性组的HBV DNA和HBsAg应答均较弱。

　　10 已终止研究的乙肝新药

　　乙肝新药的研发也存在挫折与挑战，截止目前，已有各类多个新药因为安全性问题或疗效不佳而终止研究。

　　四、未来慢乙肝临床治愈方案

　　我们目前还没有看到一个真正让人眼前一亮的能达到临床治愈的新药，还是要通过很多的方案的优化。联合治疗可能是未来慢乙肝临床治愈所必须的，主要是包括靶向HBV生命周期药物（各个靶点药物）以及靶向宿主免疫调节药物。

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　　目前，还没有看到真正有效的提高宿主免疫的新药，所以在现在和未来乙肝治愈新药联合治疗中需要将PEG IFNα加入，因为PEG IFNα还是一个比较成熟的提高机体免疫功能的药物，是不可或缺的。

　　五、 总 结

　　谢青教授总结，我们希望通过大家的共同努力，通过新药的联合治疗策略最终期待乙肝治愈的更多的新药上市，但可能还需要一段时间的等待，在这段等待的时间过程中我们还是要用好我们目前已有药物。另外，我们应该有这样的意识：乙肝治愈是很难的，单一药物是很难实现的，联合治疗是必要的策略！

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